A metformina é uma droga antidiabética bem conhecida que foi reaproveitada para várias aplicações emergentes, inclusive como agente anticâncer. Possui as vantagens distintas de um excelente perfil de segurança e tolerabilidade e alta relação custo-benefício a menos de um dólar americano por dose diária. Evidências epidemiológicas revelam que a metformina reduz o risco de câncer e diminui a mortalidade relacionada ao câncer em pacientes com diabetes; no entanto, os mecanismos exatos não são bem compreendidos. O metabolismo energético pode ser central para o mecanismo de ação. Com base na alteração do metabolismo energético do corpo inteiro ou do estado celular, os modos de ação da metformina podem ser divididos em duas categorias amplas e não pertencentes à disposição: “efeitos diretos”, que induzem um efeito direto nas células cancerígenas, independentemente dos níveis de glicose e insulina no sangue, e “efeitos indiretos” que surgem de alterações metabólicas sistêmicas, dependendo dos níveis de glicose e insulina no sangue. Nesta revisão, resumimos um relato atualizado do conhecimento atual sobre a ação antitumoral da metformina, elaboramos os mecanismos subjacentes em termos das características do câncer e propomos possíveis aplicações para reaproveitar a metformina para terapêuticas do câncer.
A metformina é um dos medicamentos antidiabéticos mais comumente prescritos em todo o mundo. Sua história pode ser rastreada até 1918, quando a guanidina, encontrada na fitoterapia tradicional na Europa conhecida como Galega officinalis, mostrou reduzir a glicemia . Uma série de derivados de guanidina, incluindo metformina, foi posteriormente sintetizada. Ao longo do tempo, os benefícios associados à reaproveição da metformina para várias doenças desafiadoras, incluindo obesidade, doenças cardiovasculares, doenças hepáticas, doenças renais,, doenças relacionadas ao envelhecimento e cânceres foram mostrados. Estudos epidemiológicos revelaram que a metformina exerce efeitos protetores em pessoas com diabetes que sofrem de câncer.
Curiosamente, vários estudos clínicos também relataram resultados encorajadores em pacientes com câncer não diabético. Dado que a metformina é segura, bem tolerada e econômica, é extremamente atraente como foco da pesquisa antitumoral. Evidências subsequentes mostraram que a metformina inibe o crescimento, a invasão e a metástase do tumor tanto in vitro quanto em modelos de tumor de camundongos para carcinoma hepatocelular, melanoma ocular, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço e câncer de mama, entre outros. Além disso, a metformina tem sido usada como uma terapia sinérgica para o câncer, pois aumenta a sensibilidade à radioterapia, quimioterapia e imunoterapia e diminui os efeitos colaterais em doses terapêuticas mais baixas de tratamentos anticâncer.
Grande interesse foi atribuído ao estudo básico e clínico da metformina no câncer. O mecanismo central pelo qual a metformina atenua a tumorigênese e a progressão é através da regulação do metabolismo energético. A via principal da atividade anticâncer da metformina é a ativação da proteína quinase ativada por adenosina monofosfato (AMPK) alvo mamífero da via da rapamicina (mTOR) desencadeada pela inibição do complexo I na cadeia respiratória mitocondrial. No entanto, o desempenho vago em um estudo clínico contrastou com o excelente desempenho em um estudo pré clínico. A metformina não mostrou nenhum benefício no tratamento do câncer em alguns ensaios clínicos. Portanto, há grandes desafios na tradução clínica da metformina.
Revisões abundantes elaboraram o tema da metformina e do câncer de diferentes perspectivas, como tipos específicos de câncer, diabetes, farmacologia e mecanismos moleculares. No entanto, a visão sobre o reaproveitamento terapêutico da metformina ainda é insuficiente. Com base na revisão da literatura, reconhecemos que a metformina exerce efeitos protetores contra vários tipos de tumores e um número crescente de subtipos. Portanto, os mecanismos de ação da metformina devem estar intimamente relacionados às características do câncer, que foram propostos como um conjunto comum de capacidades funcionais cruciais para a transformação da normalidade para a malignidade.
Esta revisão se concentrou nos efeitos da metformina nas células cancerosas em termos das características do câncer e atualizou a tradução clínica da metformina no tratamento do câncer. Nesta revisão, pretendemos atualizar os leitores sobre os mecanismos moleculares através dos quais a metformina exibe atividades antitumorais, mapear os efeitos da metformina nas células cancerosas em termos das marcas do câncer resumir ensaios clínicos seminais e perspectivas terapêuticas da metformina para o tratamento do câncer.
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